基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠亦同小肠效（Incretin）是一类在腐肉营养器皿质抑制下，由小肠内黏液细胞氘裂解黏液的激效，可通过增进β细胞氘的本品黏液、抑制α细胞氘不必需的小肠升糖效黏液、延缓脾排空及抑制食欲等多个唯一可参与机体皮质醇稳态调节。

在过去的十年里，基于肠亦同小肠效的用小儿小儿器皿，之外小肠高皮质醇效样小分子 1（GLP-1）激效对乙酰氨基酚和二小分子基小分子酶（DPP-4）小儿器皿，更佳了对 2 HG乳癌的整体管理。现阶段的用小儿必需之外长效 GLP-1 激效对乙酰氨基酚、GLP-1 甘氨酸和为基础本品以固定数量Pop的混杂剂型以及腹膜植入的可长期以来输注 GLP-1 激效对乙酰氨基酚的微HG阻碍泵。

可不见，口服或呼吸道 GLP-1 甘氨酸有有可能沦为虚幻。此外，口服亦同 GLP-1 黏液剂如通过 G 激效酪氨酸激效、氘法尼醇 X 激效（FXR）以及 G 激效酪氨酸胆汁酸启动时激效（TGR5）现阶段仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它脾肠激效如 YY 小分子、小肠高皮质醇效、脾泌效、反之亦然亦同本品（GIP）、肠亦同小肠酶小分子、小肠泌效，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时小分子（PACAP）的结合有可能减少 GLP-1 增高皮质醇和运动量的畸变该。基于肠亦同小肠效用小儿在其它层面的运用也受到日渐多的非议，如 1 HG乳癌、糖代谢极其、运动量减少、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部ACS病变等特别。

因此，在可不见几年基于肠亦同小肠效的用小儿有可能未能必格外注意 2 HG乳癌。这篇文章是 Diabetologia 周报「可不见 50 年」文艺活动华盛顿邮报系列中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创立五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同小肠效用小儿的「前世和今生」

基于肠亦同小肠效用小儿的拓展是降糖新的小儿器皿为基础科学研究非常成功且具有民族特色的例子。在体内科学研究中的发掘出，口服和静脉切除后本品黏液的减少量完全相同，随后发掘出这一现象的主因是肠亦同小肠效 GIP 和 GLP-1 的功用。科学研究者裂解和催化了这些小分子激效并通过静脉切除至 2 HG乳癌病症，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 小儿器皿被断定为大大提高介导 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有完全相同类HG的 DPP-4 小儿器皿可以应用于，尽管其结构和小儿代动力学难免输异，但这些化合器皿的小儿效学功用和临床研究大体上十分相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采行完全相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价酪氨酸大分子以及催化基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操控餐后皮质醇）和长效（24 同一时间符合活性、主要操控空腹皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种剂型。完全相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 小儿器皿的功用使得基于肠亦同本品的用小儿比较人性化。

基于肠亦同小肠效用小儿的无疑：现阶段必需碰到的

GLP-1 激效对乙酰氨基酚层面早先的拓展主要集中的在长效剂型（即每周或更为长久切除一次）和更为加便捷的给小儿系统及切除笔设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 激效对乙酰氨基酚不太可能被购进或处于临床研究试验阶段。鉴于其用小儿窗狭小，界定为降糖特性和肾脏副功用密切关系的平衡，相比较基本的化合器皿，可不见的长效 GLP-1 激效对乙酰氨基酚大幅度大大提高治果而副功用减少确实不太有可能。

其它之外腹膜植入的微HG阻碍泵，必需连续 6 个年末或更为长久释放艾塞那小分子。另外，有些国内有 GLP-1 甘氨酸和为基础本品以固定数量混杂的Pop剂。这种混杂剂型与个别化合器皿相比较占优势在于整体上能更为好地操控糖化血红激效（HbA1c）且较 GLP-1 激效对乙酰氨基酚单小儿用小儿恶心副功用造用到不下更为低。

与开发长效化合器皿/剂型的新趋势相对应该，全面性论述其用小儿潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操控餐后皮质醇也将沦为邻近地区。可不见化合器皿的半衰期较短效剂型更为短仅 1 ~2 h，这些化合器皿有可能作为长效 GLP-1 激效对乙酰氨基酚或甘氨酸对为基础本品用小儿的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是恶心和腹泻的造用到不下更为高。现阶段，一周一次的口服 DPP-4 小儿器皿也正要科学研究中的。

基于肠亦同小肠效用小儿的无疑：现阶段还未能碰到的

给小儿的新的唯一可

静脉切除 GLP-1 必需完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具有过强的降皮质醇畸变该，但皮射仍没法使许多病症皮质醇恢复正常。经过DPP-4 小儿器皿用小儿，HbA1c

其它给小儿新方法之外：呼吸道剂型，但脾中的 GLP-1 的局部增殖畸变该有可能管制这种新方法；黏膜或直肠给小儿，过去不太可能难免论述，但不太有可能在临床研究实践中的运用；GLP-1 从外部进入体内消化系统（如腹腔或静脉切除）的给小儿唯一可在可不见有可能无需全面性论述。

强化介导 GLP-1 黏液是可不见格外论述的战略。现阶段针对小肠 L 细胞氘 G 激效酪氨酸激效（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略某种程度必需操控皮质醇，但操控皮质醇有效的化合器皿确保性输。其它必需之外营养可不负荷，主要是激效质成分。事实上，节食动出院介导 GLP-1 酸度减少了约 5 – 10 倍，这强烈全力支持抑制介导 GLP-1 黏液的理应，但是现阶段还未能发掘出理想的抑制 L 细胞氘黏液 GLP-1 的新方法。

可以想象，在可不见 50 年，基因用小儿有可能远超一个广泛的临床研究运用新科技水平。通过基因用小儿新科技，小肠高皮质醇效原通过基因用小儿新科技（如利用腺病毒）移出到其它类HG的细胞氘有才会引发介导 GLP-1 黏液增多。

GIP 激效对乙酰氨基酚和糖皮质激素

由于其必需强化餐后抑制本品黏液的生理功用，GIP 已被指出作为一个潜在的降糖小儿器皿。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG乳癌病症中的亦同本品黏液功用未能必引人注意，甚至有报导 GIP 必需减少小肠高皮质醇效新科技水平。在高皮质醇动器皿模HG中的，化学修饰的 GIP 甘氨酸具有一定的降皮质醇畸变该，但并没在 2 HG乳癌病症中的顺利进行测试。

同时，在啮齿类动器皿模HG中的，GIP 糖皮质激素必需更佳小肠岛感性阻扰运动量减少拓展，但同样地，这类化器皿也亦然未能在乳癌或运动量减少病症中的顺利进行测试。鉴于 GIP 在增进本品黏液和脂肪沉积特别共存一小相反的畸变该，我们没法肯定 GIP 激效对乙酰氨基酚或糖皮质激素能展现出用小儿功用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类激效也有降糖功用。在动器皿模HG中的，启动时小肠高皮质醇效激效必需更佳运动量减少和本品抵抗。虽然 GIP 和小肠高皮质醇效在 2 HG乳癌和运动量减少病症中的的临床研究用小儿中的确实并没平庸造出有限的证据，但在不久的将来这些激效与 GLP-1 联用有可能沦为一种新的的用小儿战略。通过产生混杂小分子，各种激效可以亚基启动时或抑制。如脾泌酸调节效不仅能启动时 GLP-1 也能启动时小肠高皮质醇效激效。混杂小分子的裂解使小儿器皿对完全相同激效的亲和力给定。

三重对乙酰氨基酚可作应该用于 GLP-1、GIP 和小肠高皮质醇效激效。某种程度来说，为首小分子的功用应该该不错，然而，由于母体激效功用的复杂度以及每种小分子副功用的反转，修正混杂小分子结构使运动量和皮质醇操控远超最佳特性仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究前科学研究向临床研究科学研究的过渡，由于共存器皿种的输异，在体内中的无需修正与完全相同激效亲和力密切关系的平衡以远超最佳特性。

来自小肠的其它小儿器皿用小儿抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的具有肠亦同小肠效功用的激效，其它小肠来源的器皿质也参与了糖和热能稳态调节，从而沦为可不见的用小儿抗病毒。如来源于 L 细胞氘的激效小分子 YY（PYY）具有过强的抑制食欲的畸变该，有可能为用小儿运动量减少和 2 HG乳癌包括另外的唯一可。相反，由脾ε细胞氘黏液的孕酮，必需增进饥饿。

因此，拮抗孕酮的功用有可能沦为增高运动量的有效战略。其他脾肠激效，如脾泌效、小肠泌效、胆囊伸长效、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶启动时小分子在生理酸度下可以抑制本品黏液。因此，某种程度这些激效可以应该用于 2 HG乳癌的用小儿。

早先有科学研究确实，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度减少和皮质醇更佳有关，有可能是通过介导小肠内黏液 L 细胞氘的 FXR 和 TGR5 意味著。因此，这些激效也有可能沦为通过减少 GLP-1 的黏液远超用小儿目的的潜在抗病毒。之前，日渐多的证据确实小肠病原体的改变必需影响小肠岛感性和代谢。因此，调节小肠细菌的均是由也有可能沦为可不见 2 HG乳癌的用小儿战略。

从节食动手术用小儿经验中的发掘出的小儿器皿用小儿战略

有大量 2 HG乳癌病症通过外科动手术使乳癌缓解，因此，有医生提造出外科动手术可以作为 2 HG乳癌病症甚至一些冲动运动量减少病症的有利的用小儿战略。但考虑到介入用小儿围动手术期的存活不下风险、释放出来不当及其它并发症，我们未能必指出在可不见 50 年节食动手术将继续拓展沦为一种广泛运用用小儿大新方法。然而，现阶段的节食动手术必需指导之后的科学研究，即复制术后体内的的激效变化情况的小儿器皿用小儿战略。

到现阶段为止，科学研究中的长期以来在于肠亦同小肠效 GIP 和 GLP-1。论述节食动出院乳癌缓解的机制有可能有利于确定其它潜在的保守用小儿战略的因效。这些机制之外脾肠激效黏液的改变、肾脏释放出来和胆汁酸黏液以及小肠病原体的变化。此外，小肠黏液的细胞氘突变，如成纤维细胞氘生长突变 19 和 21，有可能介导节食动出院皮质醇的更佳。应用于小儿理学新方法找到动手术引发其它突变的变化有才会全面性借助更佳皮质醇和运动量。

基于肠亦同小肠效用小儿的确保弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 激效对乙酰氨基酚）的长期以来确保性，暴发小肠腺炎、小肠腺癌、小肠脏、结肠癌、胆囊炎和肝脏心脏病（saxagliptin 的一项检验中的）的潜在风险不太可能有引述。然而，在这特别数据资料之前仍看出造出良好的风险收益比。

基于肠亦同小肠效用小儿的可不见用小儿

现阶段，基于肠亦同小肠效的用小儿主要格外注意 2 HG乳癌，但各种科学研究不太可能看出造出这些小儿器皿在其它用小儿特别有比较广阔的无疑。基于肠亦同小肠效用小儿可不见的一个不得而知用小儿为糖耐量破损（IGT）或空腹皮质醇破损（IFG）。不太可能有引述对于运动量减少和糖代谢破损的许多人，GLP-1 激效对乙酰氨基酚必需可不防乳癌的暴发，用小儿时间有数年中 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试验提示 DPP-4 小儿器皿对糖代谢紊乱的母体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没公指出真正的病因，因而也没常规的小儿器皿用小儿指征，这也是这类许多人小儿器皿用小儿的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的界定难免主观，这种较仅仅的归类新方法在可不见无需思索。

受孕乳癌帕金森氏症的妇女、多囊卵巢性疾病妇女、其它 2 HG乳癌的高危许多人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠亦同小肠效用小儿中的获益。

现阶段，运动量减少的暴发和流行不太可能远超了狂犬病的程度。GLP-1 激效对乙酰氨基酚早先在一小国内被批复应该用于用小儿运动量减少，之后也有更为多这特别的运用。GLP-1 激效对乙酰氨基酚基本的剂量和剂HG能否增高运动量将证明其为运动量减少的理应用小儿新方法。这种用小儿的潜在有益（长期以来运动量增高、阻扰乳癌和乳癌并发症之外心肌梗死事件）需在大HG临床研究检验中的全面性验证。但病因更早的许多人平庸造出的有益有可能未能必在晚期许多组织重击不太可能拓展到不可避免时造用到。

早先的一些科学研究确实，可以作为 1 HG乳癌病症本品用小儿的辅助用小儿更佳病症皮质醇操控。这种为首用小儿在可不见 50 年是不是必需继续应用于还将取决于在其它特别是不是难免改进，如免疫用小儿或了系统本品给小儿系统。

基于肠亦同小肠效用小儿的各种心肌梗死故事情节的科学研究现阶段正要顺利进行。如果这些科学研究结果看出有心肌梗死特别的获益，即使皮质醇没引人注意输异，基于肠亦同小肠效的小儿器皿有可能在冠心病用小儿中的运用广泛。然而，到现阶段为止已完成的心肌梗死故事情节试验未能看出造出 DPP-4 小儿器皿有引人注意的肝脏保护功用，一小主因有可能是科学研究新设计、病人必需和试验年中时间的局限性。长期以来用小儿或 GLP-1 甘氨酸是不是也平庸如此现在还亦然不明确。

之前，脑部ACS病变可不见有可能沦为基于肠亦同小肠效用小儿的一个用小儿。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部ACS病因的动器皿模HG中的许多组织学和功用得到更佳。早先，也有引述帕金森病病症的记忆和运动障碍也难免更佳，从而提示基于肠亦同小肠效疗法在这一层面的用小儿潜力。

如何全面性大大提高肠亦同小肠效层面将来的科学研究？

自 GLP-1 首次断定为本品亦同泌剂已过去 30 年。许多生理学的熟识和用小儿新方法来自于一些为基础科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的分子生器皿学畸变该中的许多新的弊端将在可不见得到解答。可不见 50 年，我们借此碰到更为多基于 GLP-1 及相关小分子功用的用小儿新方法，随着用小儿的覆盖范围扩大而不再格外注意降糖用小儿，根据病症的无需必需最佳的用小儿新方法。过去不太可能造用到了许多令人惊叹的结果，可不见一些意料之外的发基本可能更为加增进该层面的全面性拓展。

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校对： 杨茜