Nature 系列专题：2018 风湿病领域极为重要进展年度回顾

类止血性信息技术极其重要实质性年度回顾为我们重现了在过去的 2018 年之前所夺得的极其重要实质性，在这些文章之前，该信息技术的主要专家学者描述了他们拣选的本年 3-5 项极其重要实质性，概述了它们的诊疗影响，以及对现阶段和期望研究的影响。

该年度回顾网络登载于止血信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响特异性 IF：15.661）上，小编将远方您驻足类止血性信息技术最前沿实质性的精彩内容。

1-哮喘的预防和疗程

2018 年，哮喘高烧的疗程夺得了重大实质性，出现了一种属于自己由护理部门核心人器皿的叛低血清皮质酮的管理方法，并有结论说明别嘌呤酮可能会比非布司他不具备不够好的心甲状腺安全性。

极其重要实质性：

以护理部门为核心人器皿的护理可以减小哮喘病人的治果，而且不具备转价格效益 1

非布司他在哮喘和肥胖症病人之前应谨慎常用 2

IL-1β依赖性剂康纳单外用可以预防哮喘高烧而不改变血清皮质酮水平 3

哮喘的管理表示同意

编号

自荐表示同意

1

医疗卫生部门需透过医疗卫生具体反馈，做好病人教育工作

医疗卫生部门常用类止血性学会血清皮质酮表示同意完成达标疗程，进而透过理论上的哮喘管理

补救病人对结核病的立场，并向他们透过有关哮喘的性质、原因、关联、严重性和疗程方案的反馈

2

评核哮喘的严重持续性和心肌梗死

哮喘的严重持续性可以通过哮喘石和的存有或医学影像上的侵蚀来评核

对高血压、酱油尿病、慢性心脏结核病、肥胖症、肥胖等共病应完成筛查和尽量疗程

3

设定血清皮质酮低剂量的远距离

一般病人 6u2009mg/dl

哮喘石和哮喘、侵蚀性哮喘病人 5 mg/dl

4

开始叛皮质酮疗程

根据存有的心肌梗死选择叛低皮质酮疗程和起始疗程的低剂量

常用别嘌呤酮作为一线疗程

非布司他疗程同时存有肥胖症的病人需要谨慎

确保病人对可能会在开始叛低皮质酮疗程期间时有发生的哮喘高烧有预防措施，有预防哮喘高烧的行动计划

5

监测血清皮质酮和高锰酸钾皮质酮疗程以达到远距离

每月监测血清皮质酮，直到达到远距离

时有的随访病人可能会并能坚持疗程

确保叛皮质酮疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会生物小分子是 RA 潜在的特异性疗程除此以外

多年来细胞会生物小分子一直是微生器皿学学的最前沿，但在过去的十年之前，我们逐渐认识到细胞会生器皿学热量学在可调巨噬细胞会功能总体的重要性。2018 年的有助于研究已经强调细胞会生物小分子是类止血痛风的潜在疗程靶点。

如何通过新陈生物小分子来催化反应炎症的呢？上图我们来看类止血痛风 (RA) 之前细胞会生物小分子可调基质和巨噬细胞会的炎症过程，如下图所示。己酱油转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱发 RA 四肢转成纤维细胞会的集滑膜细胞会的侵袭性。通过羟化酶外用原 GPR91 释放出的羟化酶诱发脂质的甲状腺转化转成，通过低氧诱发特异性 1α(HIF1α) 可调甲状腺上皮细胞激酶 (VEGF) 转化转成。组织胺细胞会会之前灭活乳酸合转成酶转移酶 3β(GSK3β) 加剧酱油酵解和氧化甲状腺激素减小，活性氧转化转成减小，细胞会内恒定减小，细胞会内具体膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要实质性：

转成纤维细胞会的集滑膜细胞会超酱油酵解，暗示大量己酱油转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，诱发其侵袭变异；阻绝 HK2 是一种属于自己疗程策略 1

通过羟化酶外用原 GPR91 摄取的羟化酶诱发脂质的甲状腺转化转成变异，通过低氧诱发特异性 1α诱发甲状腺上皮细胞激酶新陈生物小分子，加剧迁到、侵袭和甲状腺萌发减小 2

在类止血性痛风和冠状动脉结核病之前，乳酸合转成酶转移酶 3β除此以外诱发依赖于溶酶体到细胞会内仓储矿器皿质，细胞会会的生物小分子活动减小 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌有助于之前微生器皿学两组的依赖性

的系统性红斑狼疮（SLE）是多骨髓自身抗体结核病的体现，它是由宿主防御除此以外的过度诱发和对最大体的一个人当今世界的抗体识别造转成了。在 2018 年，消化的系统抗体和候选病原的嗜睡兼并视作 SLE 肺癌有助于之前最最前沿的极其重要实质性。

极其重要实质性：

在狼疮易感小鼠和的系统性红斑狼疮 (SLE) 病人亚；也之前，病原从小肠转移到肝脏，可能会驱动诱发具体基因的暗示和自身外用体的加剧 1

对嘌呤体 Ro60 的原始菌株共栖互补器皿完成抗体激活，可使易感生殖加剧生理自身抗体和结核病具体的自身抗体 2

与干燥综合征病人相近，SLE 病人消化的系统微生器皿学多的集性受限；整体而言，这两两组病人的黏膜微生器皿学两组转成有很大歧异 3

上图是可能会造转成了 SLE 肺癌的致病生器皿学有助于上图：在健康人；也之前，消化的系统阻隔完好，由多种器皿种两组转成的消化的系统微生器皿学受制于宏观状态。发生明显的的系统性红斑狼疮 (SLE) 可能会与消化的系统微生器皿学多的集性受限和消化的系统阻隔受损有关，从而加剧许多不同的微生器皿学具体的抗体嗜睡。菌株转移到将水支气管和肝脏可加剧苯基烃外用原 (AhR) 的系统的激活、I 型诱发 (IFN) 具体基因的暗示减小以及自身外用体的加剧。不够早消化的系统定植形转成 B 细胞会库，并且并能微生器皿学；也器皿种的平衡和对涉及自身抗体肺癌转成因的人类自身外用原的菌株直向互补器皿的敏感性。暴露于菌株直系互补器皿可以造成了自身外用体（例如嘌呤核受体 Ro60）的加剧。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 依赖性剂来优化疗程

Wnt 瞬时导电除此以外是目前用于骨质疏松症的合转成生物小分子疗程的远距离。2018 年的研究揭示了不够多关于不可逆控制 Wnt 具体瞬时导电的反馈，包括天然 Wnt 依赖性有助于和属于自己合转成生物小分子瞬时通路，可以用来克服现阶段疗程远方来的挑战。

极其重要实质性：

不可逆 Wnt 依赖性剂在骨之前的调升，这可能会是外用薄片受体疗程的合转成生物小分子依赖性的的平台期原因，也可能会是外用 Dickkopf 具体受体 1 疗程的受限制功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时通路可能会是一种属于自己HDL外用原具体受体 5 (LRP5) 独立的合转成生物小分子除此以外 3

现在认为膜硫酮-1-环氧是萘特异性，现在可能会是外用释放出疗程的靶点 4

针对经典 Wnt 瞬时导电的疗程远方来的挑战有很多：针对HDL外用原具体受体 5 (LRP5) 诱发的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的外用薄片剂疗程的初始低剂量虽然是合转成生物小分子的，才会造成了天然 Wnt 依赖性剂的调升，并在后续相同低剂量的疗程之前被放大。随着时间的推移，这种调升依赖性了疗程的合转成生物小分子依赖性，加剧「疗程的平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和膜硫酮-1-环氧瞬时除此以外在内的合转成（或半合转成）瞬时除此以外。这些除此以外是不是受到天然 Wnt 依赖性剂调升的限制尚不确切。攻陷 Wnt 依赖性剂调升的其他方法是阻绝多种依赖性剂或加进无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝硫酸 JAK 依赖性剂时代的赶上

Janus 转移酶（JAK）依赖性剂（jakinibs）通过大量细胞会特异性特异性下游瞬时导电，可理论上疗程自身抗体性结核病和止血性结核病。现在已经开发设计出属于自己 JAK 依赖性剂，可以丝硫酸依赖性生殖 JAK 细胞会除此以外，拥有不够窄细胞会特异性谱，但这些依赖性剂与现有药剂相比如何？

极其重要实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝硫酸依赖性剂，在银屑病痛风的疗程之前显著，且没有意料之外的安全性问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直性脊柱炎病人采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期乳腺癌证明丝硫酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的理论上性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇