Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度鲜为人知

消化不良病课题关键实质性历年来总结为我们展现了在从前的 2018 年中的所获取的关键实质性，在这些文章中的，该课题的主要医学专家所述了他们挑选的本历年来 3-5 项关键实质性，概述了它们的临床影响，以及对当前和未来科学研究的影响。

该历年来总结的网站刊登于消化不良课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响生器物体 IF：15.661）上，小编将带您领略消化不良病课题21世纪实质性的精彩内容。

1-腹水的传染病和化疗

2018 年，腹水心脏病的化疗获取了重大实质性，经常出现了一种新由护士核心人物的减低胰岛素皮质醇和的负责管理步骤，并有证据表明别嘌呤醇和确实比非布司他不具备很好的心微血管安全性。

关键实质性：

以护士为核心人物的护理可以改善腹水病患的治果，而且不具备并成本经济效益 1

非布司他在腹水和心微血管病症病患中的应严厉用到 2

IL-1β抑制发挥作用剂康纳单抗病毒可以传染病腹水心脏病而不改变胰岛素皮质醇和总体 3

腹水的负责管理提议

代号

推荐赞同

1

公共卫生职员须提供公共卫生就其讯息，做到病患教育临时工

公共卫生职员用到消化不良病学都会胰岛素皮质醇和提议完并成符合规定化疗，进而提供有效地的腹水负责管理

解决病患对病症的看法，并向他们提供有关腹水的性质、因素、区别、后果和化疗解决方案的讯息

2

评估腹水的严重影响程度和出血

腹水的严重影响程度可以通过腹水故称的假定或影像学上的侵蚀来评估

对心血管疾病、牛奶尿病、慢性肾脏病症、心微血管病症、并成年人等共病应完并成筛查和适当化疗

3

游戏内胰岛素皮质醇和剂量的远距离

一般病患 6u2009mg/dl

腹水故称腹水、侵蚀性腹水病患 5 mg/dl

4

开始籓皮质醇和化疗

根据假定的出血选择减低皮质醇和化疗和起始化疗的剂量

用到别嘌呤醇和作为一线化疗

非布司他化疗同时假定心微血管病症的病患须要严厉

保证病患对确实在开始减低皮质醇和化疗期间不时发生的腹水心脏病有保护措施，有传染病腹水心脏病的拟议

5

风险评估胰岛素皮质醇和和试样皮质醇和化疗以最终远距离

每月风险评估胰岛素皮质醇和，直到最终远距离

不时的随访病患确实适度坚持化疗

保证籓皮质醇和化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白人体内是 RA 潜在的类似器物化疗都能

长期以来蛋白人体内之前是生器物学的21世纪，但在从前的十年中的，我们逐渐认识到蛋白生器物能量学在平衡抗体功能层面的重要性。2018 年的系统科学研究并未特别强调蛋白人体内是类消化不良膝溃疡的潜在化疗靶点。

如何通过新陈人体内来转录呼吸道的呢？上头我们来看类消化不良膝溃疡 (RA) 中的蛋白人体内平衡基质和抗体的呼吸道过程，如下绘出所示。己牛奶酪硫酸酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 蛋白内 RA 膝关节并成纤维蛋白十分完全相异滑膜蛋白的洪水泛滥性。通过羟化酶酶 GPR91 吸收的羟化酶正向内皮蛋白的微血管转化，通过低氧正向生器物体 1α(HIF1α) 平衡微血管内皮生长生器物体 (VEGF) 转化。单核上皮蛋白中的灭活牛奶原合并成酶酪硫酸酸 3β(GSK3β) 造并成牛奶酵解和氧化物磷酸化增高，籓解转化增高，蛋白核膜电位增高，蛋白核就其膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键实质性：

并成纤维蛋白十分完全相异滑膜蛋白超牛奶酵解，表示大量己牛奶酪硫酸酸 2 (hexokinase 2, HK2)，蛋白内其洪水泛滥基因型；阻碍 HK2 是一种新化疗手段 1

通过羟化酶酶 GPR91 摄取的羟化酶正向内皮蛋白的微血管转化基因型，通过低氧正向生器物体 1α蛋白内微血管内皮生长生器物体分泌，造并成迁移、洪水泛滥和微血管萌发增高 2

在类消化不良性膝溃疡和心血管疾病病症中的，牛奶原合并成酶酪硫酸酸 3β都能蛋白内依赖于内质网到蛋白核转运钙，上皮蛋白的人体内活动增高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊系统中的病原体组的发挥作用

该系统性红斑病变（SLE）是多器官自身抗体病症的说明了，它是由宿主防御都能的过度活化和对最基本的生命组合并成部分的抗体识别造并成。在 2018 年，小肠抗体和候选病原体的失调崛起并成 SLE 确诊系统中的最21世纪的关键实质性。

关键实质性：

在病变易感豚鼠和该系统性红斑病变 (SLE) 病患亚为数众多中的，病原体从小肠集中于到脾脏，确实液压干扰素就其性状的表示和自身抗病毒体的归因于 1

对核牛奶体 Ro60 的许多现代大肠杆菌共栖互补器物完并成抗体诱导，可使易感幼体归因于认知自身抗体和病症就其的自身抗体 2

与湿综合征病患完全相异，SLE 病患小肠菌为数众多生态受限于；相对于之下，这两组病患的口腔菌为数众多组合并成有太大关联性 3

上头是确实造并成 SLE 确诊的致病生器物系统示意绘出：在身体健康人为数众多中的，小肠隔断保存，由多种特有种组合并成的小肠菌为数众多保持稳定动态最大限度正常。发生值得注意的该系统性红斑病变 (SLE) 确实与小肠菌为数众多生态受限于和小肠隔断受到破坏有关，从而造并成许多并不相异的菌为数众多就其的抗体失调。大肠杆菌集中于到隔水肺部和脾脏可造并成芳基烃酶 (AhR) 该系统的诱导、I 型干扰素 (IFN) 就其性状的表示增高以及自身抗病毒体的归因于。晚期小肠定植形并成 B 蛋白库，并且适度病原体为数众多特有种的最大限度和对涉及自身抗体确诊机理的人类自身抗病毒原的大肠杆菌直向互补器物的敏感性。暴露于大肠杆菌直系互补器物可以导致自身抗病毒体（例如核牛奶核亚基 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 抑制发挥作用剂来提高效率化疗

Wnt 频率表征都能是现今用于骨质疏松症的合并成人体内治疗的远距离。2018 年的科学研究说明了了来得多关于可抑制管控 Wnt 就其频率表征的讯息，包括天然 Wnt 抑制发挥作用系统和新合并成人体内频率都能，可以用来克服当前化疗促使的挑战。

关键实质性：

可抑制 Wnt 抑制发挥作用剂在骨中的的大幅提高，这确实是抗病毒硬化亚基治疗的合并成人体内发挥作用的的平台期因素，也确实是抗病毒 Dickkopf 就其亚基 1 治疗的实际利尿的因素 1-2

Wnt1 频率都能确实是一种新低密度脂亚基酶就其亚基 5 (LRP5) 独立的合并成人体内都能 3

以前认为角质层硫酸醇和-1-过氧是偶联生器物体，从前确实是抗病毒吸收化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 频率表征的治疗促使的挑战有很多：针对低密度脂亚基酶就其亚基 5 (LRP5) 蛋白内的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗病毒硬化剂化疗的初始剂量虽然是合并成人体内的，时才都会导致天然 Wnt 抑制发挥作用剂的大幅提高，并在后续相异剂量的化疗中的被放大。随着时间的推移，这种大幅提高抑制发挥作用了化疗的合并成人体内发挥作用，造并成「化疗的平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和角质层硫酸醇和-1-过氧频率都能在内的合并成（或半合并成）频率都能。这些都能是否受到天然 Wnt 抑制发挥作用剂大幅提高的限制尚不明确。攻占 Wnt 抑制发挥作用剂大幅提高的其他步骤是阻碍多种抑制发挥作用剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 抑制发挥作用剂时代的预感

Janus 酪硫酸酸（JAK）抑制发挥作用剂（jakinibs）通过大量蛋白生器物体类似器物下游频率表征，可有效地化疗自身非典型病症和消化不良性病症。从前并未研发出新 JAK 抑制发挥作用剂，可以依赖性抑制发挥作用幼体 JAK 蛋白都能，仅有来得窄蛋白生器物体曲谱，但这些抑制发挥作用剂与现有药器物相对于如何？

关键实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性抑制发挥作用剂，在银屑病膝溃疡的化疗中的总体，且没有意料之外的安全性问题 1

阿司匹林类抗病毒炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期临床研究证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效地性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇